Francesco Bagnaia sicherte sich vor seinen Fans in Mugello einen komfortablen Sieg und feierte seinen dritten aufeinanderfolgenden Sieg beim Italienischen Grand Prix. Enea Bastianini und Jorge Martin zeigten ebenfalls starke Leistungen, wobei Bastianini auf der letzten Runde einen beeindruckenden Überholvorgang hinlegte, um den zweiten Platz von den Führenden in der Meisterschaft zu schnappen. Bagnaia, der aufgrund einer Strafe von Platz fünf gestartet war, übernahm schnell die Führung und behielt sie während des gesamten Rennens. Die vier besten Fahrer in der Gesamtwertung führten das Feld an, wobei Pedro Acosta als bester KTM-Fahrer den fünften Platz belegte.
Es gab einige bemerkenswerte Vorfälle während des Rennens. Alex Marquez versuchte ein kühnes Überholmanöver gegen Bastianini, musste jedoch letztendlich seine Position an den Werkspiloten von Ducati abgeben. Marquez‘ Motorrad hatte auch einige Rauchprobleme, die sich jedoch nicht signifikant auf seine Leistung auswirkten. Joan Mir stürzte in der siebten Runde, obwohl er Verbesserungen in der Leistung seines Repsol Honda Motorrads zeigte. Takaaki Nakagami verlor ebenfalls die Kontrolle über sein Motorrad und musste das Rennen aufgeben.
Im Verlauf des Rennens hielten Bagnaia und Martin ein konstantes Tempo und schafften eine Lücke von 0,8 Sekunden zu Bastianini. Martin konnte den Abstand auf 0,4 Sekunden verkürzen, aber Bagnaia reagierte und baute seinen Vorsprung erneut aus. Marquez überholte Bastianini spät, konnte jedoch die Führenden nicht einholen. Drei Runden vor Schluss machte Bagnaia einen kleinen Fehler, der Martin näherkommen ließ. Allerdings erholte sich Bagnaia schnell und sicherte sich den Sieg. Bastianini legte auf der letzten Runde einen starken Überholvorgang hin und beendete das Rennen auf dem zweiten Platz, womit er einen Doppelsieg für das Werksteam von Ducati komplettierte. Martin belegte den dritten Platz.
Weitere bemerkenswerte Leistungen sind der fünfte Platz von Pedro Acosta für KTM, das beste Ergebnis von Franco Morbidelli mit Pramac auf dem sechsten Platz und das Überholmanöver von Fabio Di Giannatonio an Maverick Viñales, um den siebten Platz zu sichern. Das Aprilia-Team hatte ein durchwachsenes Rennen, mit dem Fahrer auf dem achten Platz. Alex Marquez und Brad Binder belegten die Plätze neun und zehn. Aleix Espargaro beendete das Rennen auf dem elften Platz und sicherte Trackhouse Aprilia einen doppelten Punktegewinn, mit Raul Fernandez auf dem zwölften Platz und Miguel Oliveira auf dem vierzehnten Platz. Marco Bezzecchi erholte sich von einer schlechten Startposition und belegte den dreizehnten Platz unter den Trackhouse-Fahrern. Rins sicherte sich den letzten Punkt auf dem fünfzehnten Platz. Jack Miller und Pol Espargaro hatten enttäuschende Rennen und belegten die Plätze sechzehn und siebzehn. Fabio Quartararo hatte während des gesamten Rennens Probleme, während Johann Zarco auf dem neunzehnten Platz landete. Luca Marini und Lorenzo Savadori beendeten das Rennen auf dem zwanzigsten und einundzwanzigsten Platz.
